Les médicaments orphelins

La mise au point de médicaments nouveaux ou améliorés est extrêmement onéreuse (elle se chiffre en dizaine de millions d’euros), aléatoire et d’autant plus difficile que la rareté même de la maladie compromet l’expérimentation et le développement des connaissances à leur sujet. Le médicament, une fois développé, a par définition un potentiel commercial limité, rendant improbable le recouvrement du capital investi. Une incitation de l’industrie pharmaceutique est nécessaire pour promouvoir la recherche et le développement dans le domaine des médicaments destinés aux maladies rares.

Sommaire :

Qu’est-ce qu’un médicament orphelin ?
La politique française en faveur des médicaments orphelins
La politique européenne des médicaments
Maladies rares et accès aux médicaments orphelins
    Médicament avec AMM
    Médicament sans AMM
    Les préparations hospitalières ou magistrales

Qu’est-ce qu'un médicament orphelin ?

Un médicament est désigné comme orphelin s’il répond aux critères suivants (énoncés dans le règlement européen N°141/2000 concernant les médicaments orphelins) :

• il est destiné au diagnostic, à la prévention ou le traitement d’une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de 5 personnes sur 10 000 en Europe ;
• en raison du faible nombre de personnes malades concernées, il ne peut générer, par sa commercialisation, de retour sur investissement suffisant pour le laboratoire qui le met au point, en l’absence de mesures d’incitation ;


• il n’existe aucune méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement autorisé en Europe pour la maladie considérée ; s’il en existe, le médicament orphelin procurera un bénéfice notable aux personnes malades par rapport aux méthodes déjà existantes.

La politique française en faveur des médicaments orphelins

En 1995, le ministre des affaires sociales, Simone Veil, a créé la Mission des médicaments orphelins et en a confié la direction à Annie Wolf. Cette décision faisait suite au rapport «les orphelins de la santé» remis au directeur de l’INSERM en automne 1994 qui proposait un ensemble de mesures en faveur des maladies rares, notamment la mise en place d’une politique d’incitation en faveur des médicaments orphelins au niveau national et au niveau européen.
La Mission ministérielle des médicaments orphelins, créée en 1995, a pour objectif de contribuer à promouvoir une politique européenne et d’accompagner ce projet par des actions nationales pour les médicaments orphelins et les maladies rares; elle s’appuie sur un groupe de pilotage regroupant les représentants du ministère de la Santé, de l’industrie, des finances et de la recherche, l’Inserm, l’Afssaps, auxquels sont associés des représentants des patients, de l’industrie pharmaceutique et des professionnels de santé. La Mission a permis, outre ses actions spécifiques sur les médicaments orphelins, de contribuer à la promotion de la banque de données multilingue «Orphanet» en 1996, de la plate forme maladies rares et de soutenir des projets de recherche sur les maladies rares dans le cadre du programme hospitalier de recherche clinique (PHRC, appels d’offres lancés par le ministère de la Santé pour lequel la thématique «maladies rares» a été retenue comme prioritaire).

En 1999, sur la proposition de la Mission, le président du Comité économique des produits de santé a inséré un volet «médicaments orphelins» dans l’accord sectoriel industrie – état concernant le prix des médicaments. En 2001, une exonération des taxes et contributions dues habituellement par l’industrie pharmaceutique à l’Assurance maladie et de l’Afssaps a été accordée aux promoteurs de médicaments orphelins, dans le cadre de la loi de financement de la sécurité sociale. Depuis 2002, un financement spécifique dédié aux médicaments orphelins commercialisés est prévu dans le budget des hôpitaux au titre des médicaments innovants. A partir de 2004, dans le cadre de la tarification à l’activité, un financement spécifique est prévu pour les médicaments innovants et les centres de référence.

La politique européenne des médicaments orphelins

La mise en place d’un nouveau système d’autorisation de mise sur le marché unique européen à partir du 1er janvier 1995 a été la première étape témoignant d’une amorce de politique commune pour l’Europe avec la création de l’Agence européenne des médicaments (EMEA, European Agency for Evaluation of medicinal Products …).
A l’initiative de la France, un règlement sur les médicaments orphelins a été adopté par le Parlement européen et le Conseil des ministres, le 16 décembre 1999 (CE N° 141/2000). Ce règlement vise à inciter l’industrie pharmaceutique et biotechnologique à développer et à commercialiser des médicaments orphelins en :

• permettant à l’industrie en cas de succès de rentabiliser aussi correctement que possible son investissement ;
• en aidant l’industrie, sous conditions strictes, pour l’obtention d’aides ou incitations, étant entendu qu’il convient de veiller scrupuleusement à ce que les exigences de sécurité, de qualité et d’efficacité soient satisfaites.

Opérationnel depuis le 27 avril 2000, le règlement retient les principes suivants :

• le critère de «désignation» du médicament orphelin est accordé par un comité des médicaments orphelins (COMP) qui siège à l’EMEA ;
• les avantages donnés au statut de médicament orphelin :
• enregistrement communautaire


• éligibilité aux aides et incitations prévues au niveau communautaire et national,


• diminution voire suppression des droits d’enregistrement,


• collaboration technique au cours du développement et de l’enregistrement,
• en cas de succès, droit exclusif d’exploitation du produit pour cette indication pendant 10 ans.
  Actuellement (février 2004), 165 médicaments ont été désignés, 12 ont obtenu une autorisation de mise sur le marché européen (AMM), 20 dossiers sont en cours d’examen pour l’obtention d’une AMM européenne.

Accéder aux médicaments orphelins

En France, pour qu’un médicament soit mis à disposition des malades, il doit généralement posséder une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps) au vu des données collectées lors des essais cliniques de médicaments. En l’absence d’AMM en France, certains médicaments peuvent être mis à la disposition des malades avant leur éventuelle autorisation de mise sur le marché. C’est le cas :
1. des médicaments en expérimentation dans le cadre d’essais cliniques,
2. des médicaments bénéficiant d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU), lorsqu’il s’agit de maladies rares ou graves ,
3. des préparations hospitalières ou magistrales.

Médicament avec AMM

L’AMM est donnée pour une ou des indications précises, dans le cadre d’une ou de plusieurs pathologies nommées.
Pour un médicament autorisé :
1. si la maladie rare dont est atteint le patient figure dans les indications de l’AMM, ce produit peut être prescrit sans réserve.
2. si la maladie rare ne figure pas dans les indications de l'AMM, la prescription de cette spécialité pharmaceutique est possible sous la responsabilité du médecin prescripteur et du pharmacien dispensateur, et le médicament n’est pas remboursable.

Médicament sans AMM

· L’obtention d’un médicament dans le cadre d’un essai clinique

Les essais cliniques sont menés selon les règles de bonne pratique clinique et dans le respect de la réglementation en vigueur sur la protection des personnes qui s’y prêtent (conformément à la loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales dite "loi Huriet - Sérusclat" ; à noter : un projet de révision de la loi Huriet sera présenté au parlement prochainement dans le cadre de la loi d’orientation en santé publique.)
Les personnes qui répondent aux critères d’entrée dans un essai clinique doivent avoir reçu une information orale et écrite, et donné leur consentement par écrit. Ce principe vise à garantir à chacun le niveau d'information suffisant pour choisir ou non de participer à l'essai clinique en toute liberté. Pour les mineurs, le consentement des détenteurs de l’autorité parentale est demandé et l’accord de l’enfant est systématiquement recherché dès que son âge le permet.
Au début de l’essai, l'équipe médicale contrôle l’état de santé du patient et lui donne toutes les instructions. Elle surveille son état de santé et réalise les examens biologiques nécessaires selon un protocole établi. Les médecins investigateurs sont présents pour veiller au bon déroulement du protocole et pour répondre aux interrogations du patient. L’équipe médicale reste en contact avec le patient après la fin de l'essai. Avant de démarrer l’essai, le Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) doit avoir donné un avis sur l’essai, lequel doit être également déclaré à l’Afssaps.
Tout au long de l’expérimentation, l’Afssaps exerce une surveillance de l’essai, elle est notamment tenue informée des éventuels effets indésirables graves ou inattendus pouvant être liés à la recherche.

· L’obtention d’un médicament en ATU

En France, quand un médicament n’a pas d’autorisation de mise sur le marché et qu’il a pour objectif de traiter une maladie grave ou rare, qu’il n'existe pas d’alternative thérapeutique pour cette maladie, et que ce médicament présente un bénéfice attendu pour les malades, il peut bénéficier d’une procédure d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU). L’ATU est délivrée par l’Afssaps préalablement à l’utilisation du médicament. Les médicaments relevant d’une ATU sont soit autorisés à l’étranger, soit en cours de développement. Ils sont présumés efficaces, utiles et bien tolérés à la lumière des données disponibles, lesquelles sont cependant préliminaires. Ces médicaments ne sont délivrés que par les pharmacies à usage intérieur des établissements de santé. L'ATU concerne soit un patient donné (ATU nominative), soit un groupe de patients (ATU dite de cohorte).

L’ATU nominative

Elle concerne un patient donné et pour une durée précise (un an au maximum). La demande du médecin hospitalier est transmise à l’Afssaps par l’intermédiaire du pharmacien hospitalier. Une fois l’ATU accordée, le pharmacien hospitalier pourra commander et dispenser le médicament. L’ATU nominative concerne beaucoup de produits, mais peu de patients par produit.

L’ATU dite de cohorte

Elle porte sur un groupe de malades traités selon des critères définis dans le cadre d’un protocole d’utilisation thérapeutique établi par l’Afssaps. Elle est délivrée à la demande de la firme pharmaceutique qui s’engage à demander ultérieurement une AMM. L’ATU de cohorte est octroyée après avis de la commission d’AMM, par l’Afssaps et pour une durée d’un an. Le prescripteur et le pharmacien hospitalier se mettent directement en contact avec la firme responsable du médicament pour le commander. L’ATU de cohorte concerne peu de produits, mais beaucoup de patients.

Les préparations hospitalières ou magistrales

La préparation hospitalière est un médicament à usage humain préparé par les pharmacies à usage intérieur des établissements de santé, selon les indications de la pharmacopée, en raison de l’absence de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée (AMM ou ATU). La préparation hospitalière est dispensée sur prescription médicale à un ou plusieurs patients. Après publication de l’arrêté appelé par l’article L.5121-1.2e du Code de la Santé Publique introduit par la loi n° 98-535 du 1er juillet 1998, les préparations hospitalières réalisées en France font l’objet d’une déclaration à l’Afssaps. La préparation magistrale est un médicament préparé par une pharmacie selon une prescription médicale et destinée à un patient déterminé.

Source : Mission des médicaments orphelins et Agence    
française de sécurité sanitaire des produits de santé    
Direction générale de la santé    
Mise en ligne : mars 2004